该剧讲述了光绪年间，湖南湘江边某小镇，张记酿酒坊的三少爷张三随同父亲试酒。张三爱慕镇上富商之女宣若彤，但与他指腹为婚的李彩莲却穷追不舍。后来张三来到京城，在瑞德福药铺学习时认识了富商徐六爷、慈禧宠臣荣王爷、武术前辈白道人、西太后慈禧、年幼的光绪皇帝，从而发生了一连串充满曲折、传奇、惊险的故事。

阿聪中越战时为中国军官，与阿红结合，后经几番变乱而失散。聪因越战时脑部受伤，头部中间会极痛楚，被迫在山林中渡过苦难的日子，后来结识JOY，两人逃出越南。但两人敏捷的身手，很快便被杀手集团招揽加入，聪因头痛，需以吗啡止痛，费用不菲，遂加入成为国际著名的雌雄杀手。而红却到了香港，并与女警兰姐及SUE结成好友。兰因工作上的英勇表现，被上司赏识，更被派往北上保护署长与夫人到长城参加长跑典礼颁奖。而红亦与SUE结伴到北京旅行。 　　聪因一次杀人买卖失败，被红发现行踪，聪初时因与JOY的关系，不欲与红相见。后聪与JO

本片改编自民间传说的四大凶宅之首“朝内81号”的诡异故事。台湾女作家许若卿（林心如 饰）为了与情人赵亦堂（吴镇宇 饰）生活在一起而迁居内地，临走前母亲（金燕玲 饰）给了她祖上留下来的老宅钥匙，于是若卿带着女儿小梦（张煜雯 饰）住进了传说中的凶宅——朝内81号。亦堂的妻子（夏文汐 饰）不肯离婚，加上他常因工作与秘书琉璃（莫小棋 饰）在一起，这让若卿心神不宁。诺大的宅子除了一名老佣人（袁祥仁 饰）便无他人，可是小梦却说自己常与一个红衣小姐姐玩耍，大胆的若卿想要一探究竟，却意外发现了宅子的尘封往事。原来这一切与

璎珞与师父初到京城搭班唱戏，遇到了大学生顾铭轩，两人一见钟情，私定终身。不久铭轩被抓回家。军阀混战开始，顾家逃难离京；师父也暴病身亡，璎珞孤身一人，挺着身孕，重返梨园。一年后，璎珞遇到京城南区的帮派老大杨隆恩。杨同情璎珞，帮忙寻找顾家人。但此时的铭轩已被逼娶了另外的妻子。璎珞撕碎了结婚证明，成了杨夫人。铭轩为振兴家业，不得不与杨的宿敌柳三爷合作，柳三爷借铭轩之手害死杨，万念俱灰的璎珞把孩子交给铭轩，决意与柳三爷玉石俱焚……

公元一九三二年，日军发动了一二八事变，上海沦陷，市井萧条，人人自危。上海的艺人更是无立锥之地。此时在上海红极一时的京剧冯家班也在整理着行囊，准备加入逃难的人潮。冯老板在弥留之际，将冯家班和独生女冯雨晴托付给大徒弟杨云升。杨云升带着师傅的嘱托，携全家班人马离开上海，最终落脚北平，从此揭开了杨家班在京城风雨飘摇的一幕。初入京城，杨家班春风得意，场场暴满，京城的观众和戏迷给予了杨家班极大的认同和接受，全班人都沉浸在一片忙乱和欢乐之中。戏园门前车水马龙，观众席内好声连天。

《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的京城81号地宫真实故事。民国末期，正逢乱世，京城军阀哗变，少帅张骘生被逼迎娶大军阀之女纪金翠，随即府内怪事丛生，人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”，一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤，随后 钮梦鹤离奇失踪，一夜之间京城81号惨遭灭门，留下一座破败鬼宅。 百年后，文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒，一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊，前世今生的恩怨情仇都一一浮现，而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开。